卫生部关于推荐《马尔堡出血热诊断和治疗方案》的通知
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卫生部关于推荐
《马尔堡出血热诊断和治疗方案》的通知
各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：
为指导各地做好可能出现的马尔堡出血热的防治工作，现将我部委托中华医学会组织专家制定的《马尔堡出血热诊断和治疗方案》推荐给你们，供参考使用。
二○○五年七月十二日
马尔堡出血热诊断和治疗方案
马尔堡出血热 (Marburg hemorrhagic fever，MHF) 是一种以急性发热伴有严重出血为主要表现的传染性疾病，经密切接触传播，传染性强，病死率高。1967年秋，德国马尔堡、法兰克福和前南斯拉夫贝尔格莱德几家疫苗实验室的工作人员，因在实验中接触一批从乌干达运来的非洲绿猴后，同时爆发一种严重出血热。马尔堡疫苗研究所首次从上述患者的血液和组织细胞中分离出一种新病毒，因而命名为马尔堡病毒 (Marburg Virus)，其所致的疾病称为马尔堡出血热。
[病原学]
一、形态与结构
马尔堡病毒属于丝状病毒科 (Filoviridae)。在自然状态下，病毒呈多态性，有时呈分支或盘绕状，盘绕成“U”或“6”形状或环形。马尔堡病毒为RNA病毒，直径80 nm，长度700～1400 nm，表面有突起，有螺旋形包膜。包膜内有一个管状核心结构，为螺旋状核衣壳所围绕。
二、分子生物学
病毒基因组为单股负链RNA，长约19kb，编码7种病毒蛋白，包括N蛋白 (nucleoprotein，NP)、病毒蛋白35 (VP35)、病毒蛋白30 (VP30)、病毒蛋白24 (VP24)、糖蛋白4 (gp4)、RNA依赖的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40)。
三、生物学特性
病毒对热有中度抵抗力，56℃ 30分钟不能完全灭活，但60℃ 1小时感染性丧失。在室温及4℃存放35 天其感染性基本不变，-70℃可以长期保存。一定剂量的紫外线、γ射线、脂溶剂、β-丙内酯、次氯酸、酚类等均可灭活。
本病毒可在多种细胞中培养，其中包括Vero细胞、Vero E6细胞和Hela细胞等。
目前只发现一种血清型。
[流行病学]
一、传染源
感染病毒的非人灵长类动物和病人是主要传染源。通常先由被感染的非人灵长类动物(如绿猴) 将病毒传染给人，然后再由病人传染给其他健康人。马尔堡病毒的传染性极强，症状越重的患者传染性越强，潜伏期患者的传染性弱。人不是病毒自然循环中的一部分，只是偶然被感染。
本病毒在自然界中的储存宿主目前尚不清楚。
二、传播途径
主要经密切接触传播，即接触病死动物和病人的尸体，以及感染动物和病人的血液、分泌物、排泄物、呕吐物等，经粘膜和破损的皮肤传播。在非洲疫区，因葬礼时接触病人尸体，曾多次发生本病暴发。通过密切接触也可以造成医院感染和实验室感染。此外，通过使用被污染的注射器等可造成医源性传播。有报道，病人在临床康复3月内，仍可在精液中检出马尔堡病毒，因此，存在性传播的可能性。通过含本病毒的气溶胶感染实验动物也有报道。
三、人群易感性
人对马尔堡病毒普遍易感，高危人群为接触被感染的动物及病人尸体者，以及密切接触病人的亲属和医护人员。人在感染2周后可产生中和抗体，从而获得免疫力。1985～1987年在几个非洲国家的一般人群中进行病毒性出血热抗体检测发现，抗马尔堡病毒抗体的阳性率为0.39%。
四、流行特征
至今，马尔堡出血热的自然流行局限于一些非洲国家，如刚果、安哥拉等，无明显的季节性。在1998年刚果发生马尔堡出血热流行前，本病多为散发，但在家庭、医院及社区内也可暴发。
[发病机制与病理改变]
一、发病机制
马尔堡病毒进入人体后，首先侵犯树突状细胞和巨噬细胞，尔后被带至区域淋巴结，在淋巴系统内播散，并通过血行感染肝、脾和其他组织。本病的发病机制主要包含以下两方面：1. 病毒感染宿主细胞导致细胞的直接损伤：其机制是：病毒和细胞表面的凝集素结合，通过病毒蛋白的毒性作用导致细胞坏死。
2. 病毒和机体免疫系统相互作用导致细胞的间接损伤：其机制是：1 病毒由入侵部位扩散至各系统，从而抑制机体固有免疫应答，包括树突状细胞和巨噬细胞对1型干扰素的应答；2 由于病毒感染，树突状细胞对T细胞的活化受到部分抑制，从而影响体液免疫反应； 3 在整个感染过程中产生大量淋巴细胞凋亡，导致免疫抑制； 4 受感染的巨噬细胞产生各种介质，并通过各种途径导致严重病变，如细胞表面表达组织因子引发播散性血管内凝血；细胞因子和趋化因子的释放导致血管功能失调、低血压和多脏器功能衰竭等。
二、病理改变
除横纹肌、肺和骨骼之外，几乎所有器官都可受损。其中肝、肾、淋巴组织的损害最为严重，脑、心、脾次之。肝、脾肿大，呈黑色。肝易破碎，切开时有多量血液流出，呈浅黄色。脾明显充血，滤泡消失，髓质软，呈粥糊样，在红色脾髓中可见大量巨噬细胞。红髓坏死并伴淋巴组织破坏，脾小体内淋巴细胞明显减少。肝细胞变性和坏死，常见透明变性。库普弗细胞 (枯否细胞) 肿胀凸出，充满细胞残渣和红细胞，窦状隙充满细胞碎屑。门静脉间隙内单核细胞蓄积，但在肝坏死达到高峰时，可见肝细胞再生现象。淋巴组织的单核细胞变形。除了局限的出血和小动脉内膜炎外，肺内损害较少。神经系统的病变主要散布在脑神经胶质的各种成分，包括星状细胞、小神经胶质细胞和少突胶质神经细胞等。神经胶质的损害有两种，一是增生性，表现为胶质结节和玫瑰花状形成。二是变性，表现为核固缩和核破裂。脑实质中可见多处出血。此外，还普遍存在脑水肿。
[临床表现]
一潜伏期
一般为3～9天，长的可超过2周。
二临床表现
1. 发热及毒血症症状：起病急，发热，多于发病数小时后体温迅速上升至40℃以上，为稽留热或弛张热，伴有畏寒、出汗，持续3～4天后体温下降，在第12～14天再次上升。伴乏力、全身肌肉酸痛、剧烈头痛及表情淡漠等毒血症症状。
2. 消化系统表现：发病后第2～3天即可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，严重者可因连续水样便引起脱水。症状可持续1周。可有肝功能异常及胰腺炎等。
3. 出血：发病后第4 天开始有程度不等的出血，表现为皮肤、黏膜出血、鼻、牙龈出血、呕血、便血、血尿、阴道出血，甚至多脏器出血。严重者可发生弥散性血管内凝血及失血性休克。严重出血是本病最主要的死因。
4. 其他：皮肤充血性皮疹是本病特异的临床表现，在发病后第5～7 天开始出现红色丘疹，从面部和臀部扩散到四肢和躯干，1 天后发展为融合性斑丘疹，不痒，到第12 天消退。可有浅表淋巴结肿大、咽痛、咳嗽、胸痛；心律失常甚至心力衰竭；少尿、无尿及肾功能衰竭；谵妄、昏迷等神经系统表现。亦有发生睾丸炎的报道。
临床表现为多系统损害，病情严重。病程为14～16天。多于发病后第6～9 天死亡。
[诊断]
一、 流行病学资料
近期有疫区逗留史，与感染者或感染动物的接触史。
二、临床表现
起病急、发热、肌肉酸痛、头痛、咳嗽、胸痛、呕吐、腹痛、腹泻，皮下和结膜有出血点及其他部位出血表现，在躯干和肩部出现紫红色的斑丘疹，少尿、无尿，谵妄、昏迷等。
三、 实验室检查
1. 一般实验室检查：发病早期即可检测到蛋白尿，转氨酶升高。血白细胞总数及淋巴细胞减少，中性粒细胞增多，血小板显著减少。
2. 抗原检测：酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测血清中马尔堡病毒的N蛋白抗原 (敏感度为40 ng/ml)，可用于早期诊断。
取皮肤组织活检，应用免疫组化法检测马尔堡病毒抗原。
3．血清学检测：应用间接免疫荧光试验 (IFA)、ELISA等检测抗马尔堡病毒IgM和IgG抗体。一般IgM抗体在发病后第7 天出现，持续2～3月，单份血清IgM抗体阳性即可诊断。检测急性期和恢复期双份血清IgG抗体，滴度增高4倍以上者也可诊断。
3．核酸检测[LD1] ：逆转录PCR (reverse transcription RT-PCR) 和实时逆转录PCR (real time reverse transcription PCR) 检测血清中病毒RNA，可用于早期诊断。
4．病毒分离：接种病人的血液、咽分泌物或尿液等于Vero细胞，进行病毒分离和鉴定，阳性者可以诊断。但必须注意，马尔堡病毒分离只能在BSL4级实验室中进行。
四、诊断标准
本病的诊断依据流行病学史、临床表现和实验室检查。确诊依靠抗原检测、病毒分离和病毒核酸检测等。对来自马尔堡出血热疫区或接触过新输入的非洲非人灵长类动物的人员，急骤起病，发热，有全身肌肉疼痛、头痛、乏力等全身中毒症状及出血症状，使用抗生素和抗疟药物治疗效果不明显的患者，应高度怀疑为马尔堡出血热。如发现马尔堡病毒的N蛋白抗原阳性，病毒RNA阳性，以及从病人的标本中分离出病毒，即可诊断为马尔堡出血热。
五、鉴别诊断
1. 其他病毒性出血热：1埃博拉出血热：与马尔堡出血热在传染源、传播途径、疫区分布等多方面极其相似，通常无融合性皮疹，可通过病原学和血清学检测相鉴别。2 肾综合征出血热：有鼠类接触史，临床上有明显的急性肾功能衰竭表现。可通过病原学和血清学检测相鉴别。3 新疆出血热：为自然疫源疾病，主要分布于有硬蜱活动的荒漠和牧场。发病有明显季节性，每年4～5月为流行高峰，患者有蜱叮咬史。4 登革出血热：有伊蚊叮咬史，临床表现与马尔堡出血热相似，可通过病原学和血清学检测相鉴别。
2. 拉沙热：一般起病隐匿，主要症状为全身不适、发热、头痛、咽喉痛、咳嗽、恶心、呕吐、腹泻、肌痛及胸腹痛等；早期可见淋巴细胞减少，后期中性粒细胞增多；可通过病原学和血清学检测与马尔堡出血热鉴别。
2. 疟疾：典型症状为间歇性寒战、高热，继之大汗后缓解，血涂片可找到寄生虫，应用抗疟药治疗有效。
3. 细菌感染：血常规检查通常表现为白细胞升高，血培养可帮助诊断，抗生素治疗有效。
由于马尔堡出血热在发病早期症状无特异性，因此，应在发病早期进行抗原检测、病毒分离、核酸检测和血清学试验，以便尽快作出正确诊断。
[治疗]
目前尚无特效治疗药物。现有抗病毒药物的疗效有待进一步证实。
一、 一般支持治疗
应卧床休息，就地隔离治疗。给高热量、适量维生素流食或半流食。
二、 液体疗法
补充足够的液体和电解质，补液应以等渗液和盐液为主，常用的有平衡盐液和葡萄糖盐水等。以保持水、电解质和酸碱平衡。
三、 恢复期病人血清治疗
如给早期病人注射恢复期患者的血清，可能有效。
四、 对症和并发症治疗
有明显出血者应输新鲜血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子；血小板数明显减少者，应输血小板；对合并有弥散性血管内凝血者，可用肝素等抗凝药物治疗。心功能不全者应用强心药物；肾性少尿者，可按急性肾功能衰竭处理：限制入液量，应用利尿剂，保持电解质和酸碱平衡，必要时采取透析疗法；肝功能受损者可给予保肝治疗。重症病人可酌情应用抗生素预防感染。
[预后]
病死率高达20%～90%。体内病毒量高、肝肾等主要脏器功能损害严重者预后差。
[预防]
目前尚无有效的疫苗。主要预防措施是切断传播途径、保护易感人群。由于我国至今尚未发现本病，因此，关键是加强国境卫生检疫和监测，防止本病传入我国。
一、 依照《中华人民共和国国境卫生检疫法》和《中华人民共和国检疫条例实施细则》所规定的各项办法实施国境卫生检疫。特别是对从疫区输入的非人灵长类动物要严格检疫。
二、 尽量不要前往疫区，不要接触可疑的感染动物和感染者。如确需前往疫区或接触感染动物和感染者，应配备有效的个人防护设施，并接受防护知识培训。
三、 离开疫区者在21天之内，一旦出现发热，应该立即就医，并务必告诉医生近期的疫区逗留史。
四、 对来自疫区的人员实施相应的检疫措施。对有明确暴露史的旅行者应按接触者对待，实施21天的医学观察，进行留验处理，每日监测体温。有疑似病例，必须立即报告当地疾病预防控制中心，并在专业传染病治疗机构进行严格的隔离治疗。
五、 对可疑污染场所，包括可疑的人为污染场所，要进行喷洒、喷雾或熏蒸消毒处理。常见消毒剂有过氧乙酸、福尔马林、次氯酸等。紫外线照射可作空气消毒。
六、 凡接触感染动物和感染者的医务工作者及疫区工作人员，必须穿戴全套防护服进行操作。对所有的感染动物和感染者的呕吐物、排泄物及尸体等要进行严格彻底的终末消毒。
七、 所有涉及活病毒的操作必须在BSL4级实验室中进行。
八、 开展各种形式的健康教育活动，杜绝的不良的生活习俗和殡葬传统，广泛宣传马尔堡出血热的防治知识，避免在发生疫情时引起不必要的社会惊恐。
参考文献
1 Drosten C, Gottig S, Schilling S, Asper M, Panning M, Schmitz H, Gunther S. Rapid detection and quantification of RNA of Ebola and Marburg viruses, Lassa virus, Crimean-Congo hemorrhagic fever virus, Rift Valley fever virus, dengue virus, and yellow fever virus by real-time reverse transcription-PCR. J Clin Microbiol, 2002, 40:2323-2330.
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[LD1]传统RT-PCR和实时RT-PCR均可以用于检测马尔堡病毒核酸
山东省固定资产投资方向调节税征收管理暂行办法
山东省地税局
山东省固定资产投资方向调节税征收管理暂行办法
山东省地税局
第一章 总则
第一条 《山东省固定资产投资方向调节税征收管理暂行办法》（以下简称《办法》）依据《中华人民共和国固定资产投资方向调节税暂行条例》（以下简称《暂行条例》）、《中华人民共和国固定资产投资方向调节税暂行条例实施细则》（以下简称《实施细则》）、《中华人民共和
国税收征收管理法》（以下简称《征管法》）及有关规定，结合我省实际情况制定。
第二条 凡在我省境内进行基本建设、更新改造、购买商品房、装饰装修工程及其他固定资产投资的单位和个人，均属于投资方向调节税的管理范围，为固定资产投资方向调节税（以下简称“投资方向调节税”）的纳税义务人（以下简称“纳税人”），都应按规定缴纳投资方向调节税
。
第三条 投资方向调节税的计税依据为固定资产投资项目实际完成的投资额。更新改造投资项目的计税依据为建筑工程实际完成的投资额。装饰装修工程计税依据为装饰装修工程投资额。
第二章 税目税率核定
第四条 各级计划主管部门下达我省的固定资产投资计划，税目税率必须经我省县级以上地方税务机关核定，凡未经县以上地方税务局核定税目税率的投资项目，其适用税率和应纳税额，基层地方税务征收机关有权拒绝执行并向上级地方税务机关反映。
第五条 各级地税机关核定税目税率的权限：
1．省地方税务局核定省级及省级以上计划主管部门下达的计划投资额1000万元以上的投资项目（青岛自行核定）。
2．市、地地方税务局核定市、地计划主管部门下达的投资计划建设项目，同时核定市地以上计划主管部门下达的计划投资额1000万元以下暂由省委托各市、地地方税务局核定，并报省地方税务局备案。
3．县（市）级地方税务局核定县（市）级计划主管部门下达的投资计划建设项目、单位和个人自行安排的投资项目、各种形式的联合投资项目及装饰装修等投资项目。
4．各级地方税务机关对税目税率的核定工作应遵循依法、客观、公正的原则。核定有误的，上级地方税务机关有权纠正。
第六条 税目税率核定工作中有关传递、调整、反馈事项按以下规定执行：
1．直接或受托核定税目税率的地方税务机关，应将核定的结果逐级下达基层地方税务征收机关据以执行。
2．基层征收机关发现项目建设内容与原核定的适用税率不符的，应及时提出调整意见，报原核定税目税率的上级地税机关批准后执行。在上级地税机关批准前，应暂执行原核定的适用税率。
3．未经有权或受托地税机关核定适用税率和应纳税额的，基层税务机关发现后，应据项目的具体情况确定适用税率，并及时将确定的适用税率情况报有权或受托核定税目税率的上级地税机关审核，在上级地税机关对基层征收机关提出的意见未作出审核决定之前，暂按基层征收机关确
定的适用税率执行。
4．对税目税率核定后改变用途的项目，其适用税率及应纳税额由项目所在地的地方税务机关调整，并报原核定税目税率的地税机关备案。
第三章 项目建档
第七条 各级地方税务机关应建立健全投资方向调节税纳税资料、征收台帐、统计台帐等项目档案管理制度，做到按项和以下主要资料建档：
1．固定资产投资计划及项目各单位工程计划投资额；
2．项目适用税率情况传递单（书）等资料，以及按规定调整项目适用税率情况资料；
3．税款的缴纳情况，缓缴批准手续及分期缴纳计划；
4．项目改变用途情况、跟踪监控资料以及纳税申报、改变用途后申报、调整有关税率和应纳税额资料；
5．年度内所有投资项目的统计资料。
第四章 申报缴纳
第八条 纳税人应按以下规定申报纳税：
1．基本建设、更新改造项目的纳税人，应在收到有关批准的年度固定资产投资计划或其他文件30日内，到项目所在地地方税务机关办理纳税申报。
2．装饰装修工程的纳税人，凡具有固定资产投资计划的，应于收到投资计划的30日内到项目所在地的地方税务机关办理纳税申报；凡没有固定资产投资计划的，应于项目竣工决算之日起30日内，持有关核算资料到项目所在地的地方税务机关办理纳税申报。
3．省内联建项目，由计划申报方到项目所在地的地方税务机关申报缴纳联建项目的全部应纳税款。
4．不属于我省计划管理的跨省安排的项目和各种国内联营项目，原则上由纳税人到项目所在地地方税务机关申报纳税；难以控管的，由建设单位负责到项目所在地地方税务机关申报纳税。
5．在规定的监控期内改变项目计划用途的纳税人，应自改变用途之日起30日内，持有关证件、资料到项目所在地地方税务机关申报办理有关税务事项；多次改变用途的，应于每次改变用途之日起30日内申报补税。
6．房地产开发公司出售的商品房或为其他单位代建的商品房，出售或移交给购买方或委托代建方后改变用途的，由购买方或委托代建方按自用改变用途的有关规定申报补税。
第九条 投资方向调节税代扣代缴单位、受托代征单位应按月向委托地方税务机关报送代扣代缴、代收代缴税款报告表以及地方税务机关要求报送的其他有关资料。
第十条 投资方向调节税按固定资产投资项目的单位工程年度计划投资额预缴，由项目所在地的地方税务机关征收。个别项目不宜在项目所在地征收的，由上一级地方税务机关确定其缴纳地点。
第五章 代扣代缴、委托代征
第十一条 投资方向调节税由中国建设银行、中国工商银行、中国农业银行、中国银行和交通银行、其他金融机构及有关单位负责代扣代缴。
纳税人购买房地产开发公司建造的商品房，投资方向调节税由房地产开发公司代扣代缴。
第十二条 各市、地地方税务机关可根据税收征管的需要，委托计委、建委等部门代征。委托代征应坚持协商自愿的原则，按《山东省地方税务局委托代征税收暂行管理办法》的规定执行。
第十三条 投资方向调节税的代扣代缴单位和受托代征单位，必须依法、依率代扣代缴、代征税款，无权核定投资项目适用税率和确定延期缴纳税款。
第十四条 各地地方税务局应建立具体的代征办法，明确责、权、利，及时传递项目适用税率审定结果，主动通报、解释有关税收政策，搞好监督检查，按规定拨付手续费。
第六章 缓缴税款
第十五条 纳税人按年度计划投资额一次预缴全年税款确有困难的，可分期缴纳。需分期缴纳税款的纳税人，应先缴纳全部应缴纳税款的三分之一以上后，再对分期缴纳的税款制定分期缴纳计划，并向项目所在地的地方税务机关提出申请，由县级以上地方税务机关审批。
第十六条 需缓缴税款的纳税人，由有权批准的地方税务机关依据《征管法》的有关规定结合项目的具体情况确定。
第七章 结算、清算
第十七条 投资方向调节税按固定资产投资项目的单位工程年度计划投资额预缴，年度终了后，按年度实际完成投资额结算；项目竣工后，按全部实际完成投资额进行核算，多退少补。
1．投资项目年终后，按投资项目统计实际完成投资额结算税款；投资项目竣工后，按实际完成投资额的财务决算数清算税款。纳税人未交足的税金，应在项目竣工清算之日后的3个月内补交。
2．投资方向调节税的结算、清算工作，原则上应于投资项目年度终了和项目竣工决算后2个月内进行。各地应建立健全投资方向调节税的结算、清算制度，亦可根据当地的实际情况进行定期结算、清算。
第八章 跟踪监控
第十八条 纳税人在规定的监控期内改变项目计划用途，项目所在地的地方税务机关应对其重新调整税率。
第十九条 改变用途的项目包括以下几类：
1．改变了项目计划规定的建筑内容，将一个项目建成了另一个项目，导致项目的适用税率发生变化的；
2．改变了生产性项目计划规定的经济规模，使项目的生产能力与计划规定的不相符，导致项目适用税率发生变化的；
3．改变了某些特定的生产性项目计划规定的生产工艺、流程等，使项目与规定的有关标准不相符，从而导致项目适用税率发生变化的；
4．改变了非生产性项目的建设规模、标准，导致项目适用税率发生变化的；
5．改变了非生产性项目的具体使用人，导致项目适用税率发生变化的。
第二十条 改变用途项目监控期限。
1．固定资产基本建设、更新改造、装饰装修工程项目为项目施工期间和自项目竣工决算之日起2年内（按一年满365日计算，下同）。
2．购买商品房投资项目，监控期为自商品房购买之日起2年内。购买商品房之日，可按房地产开发公司出售该商品房的销售实现日算。
3．以其他方式取得的固定资产，监控期为自固定资产取得之日起2年内。固定资产取得之日，是指取得固定资产的产权或使用权之日。
第二十一条 由原适用于高税率的项目改变为适用于低税率的项目，已征税款不退。多次改变用途的，适用于其中最高税率。
第九章 纳税检查
第二十二条 各地要高度重视和认真加强投资方向调节税检查工作，把检查工作纳入规范化和制度化的轨道。各地要加强对检查工作的领导，做到组织、措施有保障，选派业务骨干深入基层指导工作，要争取各级党政领导的支持，积极与计委、经委、审计、银行等有关部门加强配合，
有条件的市、地可与有关部门建立联合检查制度，形成合力，保证检查工作取得实效。在检查工作中要积极搞好税法宣传，使投资方向调节税政策家喻户晓。对在检查中做出成绩的单位应给予表彰和奖励，并与有关部门协商建立投资方向调节税检查工作经费来源渠道和制度查补税款入库奖
励办法，以保证检查工作的进行。对查出的问题，按《征管法》、《暂行条例》、《实施细则》的有关规定处理。
第十章 附则
第二十三条 本《办法》自一九九七年一月一日起试行。
第二十四条 各市、地地方税务局可根据本《办法》的有关规定和要求，结合实际制定具体的实施办法。
1997年3月27日
